Saint Seiya: The Sanctuary ดัดแปลงมาจากเรื่องราวใน "The Sanctuary Arc" ของมังงะและอนิเมะ Saint Seiya ซึ่งเป็นเหตุการณ์สำคัญในช่วงต้นของซีรีส์ โดยเนื้อเรื่องหลักของเกมจะเน้นไปที่การเดินทางของ เซย่า และเหล่า เซนต์ (Saint) ซึ่งเป็นนักรบผู้มีเกราะศักดิ์สิทธิ์ที่ถูกเลือกโดยเทพเจ้ากรีกต่างๆ เพื่อปกป้อง อะเธน่า เทพีแห่งสันติภาพจากศัตรูที่พยายามทำลายเธอ. เนื้อเรื่องเริ่มต้นที่ เซย่า ซึ่งได้รับภารกิจในการปกป้อง Princess Athena (อะเธน่า) จากภัยคุกคามของ จักรพรรดิซานชูรี (The Sanctuary) ที่มีกลุ่มศัตรูร้ายแรงคอยโจมตีที่ตั้งศักดิ์สิทธิ์ของเทพี อะเธน่า. ระหว่างทาง เซย่า จะต้องต่อสู้กับ เจ้าแห่ง 12 อัศวินศักดิ์สิทธิ์ (The 12 Gold Saints) ซึ่งแต่ละคนมีพลังที่มหาศาล และเป็นศัตรูที่ยากจะเอาชนะได้. ผู้เล่นจะได้รับบทเป็น เซย่า หรือ ตัวละครอื่นๆ ในกลุ่ม นักรบเซนต์ เช่น เพอร์ซิอุส (Pegasus), ฟีนิกซ์ (Phoenix), คาเมเลีย (Cavaliers) และ สเตล่า (Stella) ซึ่งจะต้องเดินทางเข้าไปใน The Sanctuary เพื่อช่วยอะเธน่าและหยุดแผนการชั่วร้ายของ 12 Gold Saints ที่กำลังจะทำลายโลกและเทพี.