Xenosaga Episode III เกิดขึ้นหลังจากเหตุการณ์ใน Episode II โดยยังคงดำเนินเรื่องในสภาพแวดล้อมที่เต็มไปด้วยความขัดแย้งระหว่างมนุษย์และสิ่งมีชีวิตจากต่างมิติ (เช่น Gnosis) และการเผชิญหน้ากับ The Zohar ซึ่งเป็นแหล่งพลังที่มหาศาลและมีบทบาทสำคัญต่อโลกของเกม Shion Uzuki และกลุ่มเพื่อนร่วมทีมของเธอเดินทางเพื่อเปิดเผยความจริงเบื้องหลัง Gnosis และ The Zohar พร้อมกับค้นหาวิธีที่จะหยุดยั้งการคุกคามของ Albedo และ U-TIC Organization ในขณะเดียวกัน ตัวละครใหม่ Ziggy และ MOMO ก็มีบทบาทสำคัญในการช่วยให้ตัวละครหลักค้นพบคำตอบที่ซ่อนอยู่ในประวัติศาสตร์และจักรวาล โดยการดำเนินเรื่องใน Episode III, ผู้เล่นจะได้รับรู้ถึงการต่อสู้ในระดับจิตวิญญาณและความหมายของการมีชีวิตอยู่ โดย KOS-MOS เป็นตัวละครที่มีการพัฒนาความรู้สึกและบทบาทสำคัญในเนื้อเรื่อง เพราะเธอเองก็มีความเชื่อมโยงกับ "The Zohar" และเป็นกุญแจสำคัญในการปิดฉากเหตุการณ์ทั้งหมด