เกมเริ่มต้นในช่วงที่เกิดการระบาดของซอมบี้หรือที่เรียกว่า "Walker" ซึ่งครอบงำโลกและทำให้มนุษย์แทบจะสูญพันธุ์ ตัวละครหลักคือ ลี เอเวอเรตต์ (Lee Everett) ผู้ชายที่ถูกตัดสินโทษจำคุกในข้อหาฆ่าคน แต่เขาหลบหนีจากรถยนต์ที่กำลังเดินทางไปยังคุกเมื่อเกิดการระบาดของซอมบี้ หลังจากที่ลีได้หนีออกมา เขาได้พบกับเด็กหญิงชื่อ คลีเมนไทน์ (Clementine) ซึ่งเป็นเด็กที่หลงทางและกำลังพยายามหาทางรอดในโลกที่เต็มไปด้วยอันตรายทั้งจากซอมบี้และมนุษย์ที่ยังคงอยู่ ลีรับผิดชอบดูแลคลีเมนไทน์ และทั้งสองคนต้องร่วมมือกันเอาชีวิตรอดในโลกที่เต็มไปด้วยความรุนแรงและความเศร้า เกมมีลักษณะการตัดสินใจที่สำคัญ ซึ่งทุกการเลือกที่ผู้เล่นทำจะส่งผลต่อเนื้อเรื่องและความสัมพันธ์ระหว่างตัวละคร รวมถึงการตัดสินใจที่สามารถเปลี่ยนแปลงทิศทางของเหตุการณ์ได้ ตัวเกมแบ่งเป็นหลายตอน (epiosdes) และเนื้อเรื่องจะค่อยๆ พัฒนาไปตามการเลือกของผู้เล่น