Devil May Cry 4 จะเริ่มจากการที่ Nero ซึ่งเป็นนักล่าเดวิล (Devil Hunter) ที่ทำงานให้กับศาสนจักรชื่อ "Order of the Sword" ซึ่งเป็นกลุ่มที่มีภารกิจในการขับไล่ปีศาจ โดยเนื้อเรื่องเริ่มต้นจากการที่ Nero พบเห็นเหตุการณ์ที่ Dante, ตัวละครหลักจากภาคก่อนๆ, ทำลายโบสถ์ของ Order of the Sword และฆ่าผู้นำของพวกเขา Nero จึงได้ติดตาม Dante ไปในขณะที่เขาต้องเผชิญหน้ากับศัตรูที่เป็นปีศาจและเรื่องราวที่ซับซ้อนเกี่ยวกับความลับของ Order of the Sword และการเชื่อมโยงกับพลังปีศาจ ในระหว่างการผจญภัย Nero จะได้ค้นพบว่ามีความลับมากมายที่เกี่ยวข้องกับตัวเขาเอง และการค้นหาความจริงนี้นำไปสู่การพบกับความขัดแย้งภายในองค์กร รวมถึงการค้นพบความสัมพันธ์ของเขากับ Dante ซึ่งจะทำให้เขาต้องตัดสินใจเลือกเส้นทางที่สำคัญในท้ายที่สุด