Path of Exile 2 จะดำเนินเนื้อเรื่องในโลกเดียวกันกับภาคแรก แต่จะมีการตั้งเรื่องใหม่ในเวลา 20 ปีหลังจากเหตุการณ์ในภาคแรกที่ยังไม่จบ การต่อสู้กับ the Beast (สัตว์ร้าย) ที่คุกคามโลกและการเผชิญหน้ากับปัญหาภายในที่เกิดขึ้นจากการกระทำของเหล่าผู้มีอำนาจและผู้มีอิทธิพลในโลก ในภาคนี้, คุณจะได้พบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตที่ต้องพยายามดิ้นรนในโลกที่เต็มไปด้วยการต่อสู้ระหว่างมนุษย์และสัตว์ประหลาด รวมถึงการแย่งชิงพลังอำนาจที่สามารถเปลี่ยนแปลงโลกใบนี้ได้